Сержант Джеймс Хеллер (англ. James Heller), находился в «горячей точке» на Ближнем Востоке. В Нью-Йорке его ждала семья — дочь Амайя и жена Колетт. По телефону Колетт рассказывает мужу, что в городе вновь эпидемия. Хеллер пытается успокоить жену, говоря, что скоро вернётся, и семья уедет из города, пока всё не наладится. Однако, вернувшись домой, Джеймс обнаруживает, что его семья погибла в ходе эпидемии. Он винит во всём известного всему городу террориста Алекса Мерсера (англ. Alex Mercer), жаждет убить его, считая его виновным в смерти близких, и вызывается добровольцем на самоубийственное задание в центре «Красной Зоны» на Манхэттэне. Но БТР с военными, в котором находится Хеллер, сбивает сгоревшая машина. Все солдаты, кроме Хеллера, погибают. После провальной попытки зарезать Мерсера ножом, Хеллер начинает следовать за ним, попутно встречая почти всю фауну «Красной Зоны»: заражённых птиц (Летунов), Крикуна (аналог Охотника из первой части игры), Голиафа (огромнейшего монстра со щитом на левой конечности, которым он сметает всё на своём пути). Также Мерсер сбивает военный вертолёт, от которого Хеллер уклоняется. Джеймс успешно избегает все угрозы, затем ножом убивает набросившегося на него Крикуна. После он вновь встречает Мерсера, однако попытка убить его вновь проваливается: Алекс инфицирует протагониста.
